Stevens‑Johnson Syndrome & Toxic Epidermal Necrolysis

Steven-Johnson Syndrome (SJS) dan Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) adalah dua kondisi kulit yang parah dan merupakan spektrum dari reaksi obat yang sama. Keduanya ditandai oleh nekrosis epidermis yang luas dan epidermolisis (pemisahan kulit dari lapisan di bawahnya), serta keterlibatan mukosa yang signifikan. Penting untuk memahami bahwa SJS dan TEN bukanlah dua penyakit terpisah, melainkan manifestasi yang berbeda dari proses patologis yang sama—perbedaan utama terletak pada luas permukaan tubuh yang terkena.

SJS didefinisikan sebagai keterlibatan kulit kurang dari 10% dari body surface area (BSA), sementara TEN ditandai dengan keterlibatan lebih dari 30% BSA. Kondisi yang berada di antara 10-30% BSA disebut overlap SJS/TEN. Kedua kondisi ini merupakan emergensi medis yang memerlukan penanganan segera karena tingkat mortalitas yang tinggi dan risiko komplikasi serius.

Insiden SJS berkisar 1-6 kasus per satu juta orang per tahun, sementara TEN jauh lebih jarang dengan insiden 0,4-1,2 kasus per satu juta orang per tahun. Meskipun keduanya jarang, konsekuensinya sangat serius: mortalitas SJS mencapai 5-12%, sedangkan mortalitas TEN jauh lebih tinggi, mencapai 30%. Penyakit ini lebih sering terjadi pada wanita dan kelompok usia 30-40 tahun.

Untuk menentukan prognosis, dokter menggunakan sistem skoring yang disebut SCORTEN. Sistem ini menghitung skor berdasarkan tujuh faktor prognostik yang dinilai pada hari pertama masuk rumah sakit. Masing-masing faktor memberikan 1 poin:

• Usia lebih dari 40 tahun Usia yang lebih tua dikaitkan dengan respons imun yang berbeda dan komorbiditas yang lebih banyak
• Denyut jantung lebih dari 120 per menit Menunjukkan stress fisiologis dan instabilitas kardiovaskular
• Riwayat kanker atau penyakit hematologi Menunjukkan imunosupresi atau kondisi sistemik yang parah
• BSA yang terlepas lebih dari 10% Menunjukkan keparahan lesi yang lebih besar
• Urea serum lebih dari 10 mM Menunjukkan disfungsi ginjal atau dehidrasi berat
• Bikarbonat serum kurang dari 20 mM Menunjukkan asidosis metabolik yang berarti
• Glukosa serum lebih dari 14 mM Menunjukkan hiperglisemia atau stress metabolik

Skor SCORTEN membantu memprediksi mortalitas: semakin tinggi skor, semakin tinggi risiko kematian. Alat ini sangat penting untuk komunikasi antara dokter dan keluarga pasien tentang prognosis yang realistis.

Meskipun berbagai faktor dapat berkontribusi pada SJS/TEN, obat adalah penyebab utama dalam lebih dari 80% kasus. Telah diidentifikasi lebih dari 100 obat yang dapat memicu kondisi ini. Beberapa obat memiliki risiko yang jauh lebih tinggi dibandingkan yang lain.

Obat dengan risiko tinggi meliputi:

• Alopurinol (digunakan untuk asam urat)
• Sulfonamida (termasuk trimetoprim-sulfametoksazol)
• Neuroleptik (obat antipsikotik)
• NSAID golongan oxicam (seperti meloxicam dan piroxicam)

Obat dengan risiko rendah-sedang meliputi:

• NSAID asam asetat (seperti ibuprofen)
• Beberapa antibiotik (penisilin, sefalosporin)
• Quinolone (seperti ciprofloxacin)
• Macrolide (seperti eritromisin)

Penting untuk dicatat bahwa faktor genetik juga memainkan peran penting. Genotipe Human Leukocyte Antigen (HLA) tertentu, khususnya HLA-B *1502 dan HLA-B* 5801, meningkatkan risiko secara dramatis untuk obat-obatan tertentu. Misalnya, individu dengan HLA-B *5801 memiliki risiko jauh lebih tinggi untuk mengembangkan SJS/TEN saat terpapar alopurinol. Screening genetik untuk HLA-B* 5801 kini direkomendasikan sebelum memulai terapi alopurinol pada populasi yang berisiko tinggi.

SJS/TEN dimulai dengan fase prodromal yang berlangsung 1-3 hari sebelum lesi kulit muncul. Fase ini ditandai dengan gejala sistemik nonspesifik yang dapat menyerupai infeksi virus:

• Demam
• Nyeri kepala
• Rhinitis
• Malaise umum
• Rasa tidak enak badan

Fase prodromal ini sering diabaikan atau dianggap sebagai penyakit infeksi ringan. Oleh karena itu, penting untuk mengambil riwayat obat-obatan yang cermat ketika melihat pasien dengan gejala ini ditambah obat baru.

Setelah fase prodromal, lesi kulit mulai berkembang. Lesi awal muncul sebagai:

• Bercak eritematosa (merah)
• Purpura (bercak ungu yang tidak hilang dengan tekanan)
• Distribusi yang tidak teratur
• Sering di wajah, leher, dan ekstremitas proksimal

Tanda Nikolsky yang positif adalah temuan klinis kunci dalam SJS/TEN. Tanda ini diamati dengan menggosok kulit yang terlihat normal dengan lembut, dan jika epidermis terlepas dengan mudah, tanda Nikolsky dianggap positif. Ini menunjukkan bahwa ada pemisahan intra-epidermal yang luas, meskipun baru terlihat pada beberapa lokasi.

Lesi berkembang dengan cepat, sering bergabung, dan berubah menjadi bula (lepuh besar). Bula ini mudah pecah, meninggalkan luka yang menyakitkan dan rentan terhadap infeksi sekunder.

Salah satu fitur yang membedakan SJS/TEN dari reaksi kulit obat lainnya adalah keterlibatan mukosa yang hampir universal (±90% kasus). Area yang terkena meliputi:

• Mulut Erosi oral yang menyakitkan, ulser, dan perdarahan
• Mata Konjungtivitis, erosi kornea, fotofobia (ketidakmampuan untuk membuka mata karena cahaya menyakitkan)
• Genitalia Erosi dan ulser, yang dapat menyebabkan disuria (nyeri saat buang air kecil)

Keterlibatan mukosa ini sangat menyakitkan dan sering membuat pasien tidak dapat makan, minum, atau membuka mata, yang berkontribusi pada malnutrisi dan dehidrasi.

Seperti yang disebutkan sebelumnya, klasifikasi SJS/TEN didasarkan pada persentase BSA yang terlibat:

• SJS: < 10% BSA
• SJS/TEN overlap: 10-30% BSA
• TEN: > 30% BSA

Klasifikasi ini penting karena memiliki implikasi prognostik dan terapeutik. TEN dengan keterlibatan >30% BSA memiliki risiko mortalitas yang jauh lebih tinggi dan memerlukan manajemen yang lebih agresif.

Penting untuk memahami bahwa tidak ada tes laboratorium spesifik yang dapat mengonfirmasi SJS/TEN. Diagnosis dibuat berdasarkan gambaran klinis dan temuan histopatologi. Namun, pemeriksaan laboratorium tetap sangat penting untuk dua alasan: (1) mengidentifikasi pemicu obat potensial melalui riwayat, dan (2) menilai keparahan dan komplikasi.

Pemeriksaan laboratorium yang berguna meliputi:

• Complete Blood Count (CBC) Melihat infeksi, anemia, dan abnormalitas sel darah
• Panel elektrolit Menilai keseimbangan natrium, kalium, klorida, dan CO₂
• Fungsi ginjal (kreatinin, BUN) Ginjal sering terkena dampak SJS/TEN
• Fungsi hepatik Untuk menilai keterlibatan hati
• Glukosa darah Untuk hiperglisemia, salah satu komponen SCORTEN
• Analisis gas darah Untuk menilai asidosis metabolik

Ketika diagnosis klinis meragukan, biopsi kulit dengan histopatologi dapat membantu mengkonfirmasi SJS/TEN. Temuan histopatologi yang khas meliputi:

• Apoptosis keratinosit Sel-sel kulit mengalami kematian terprogram yang tersebar di seluruh lapisan epidermis
• Nekrosis penuh ketebalan epidermis Pada kasus yang parah, seluruh epidermis dapat mati
• Infiltrat mononuklear dan eosinofil Terdapat infiltrasi sel imun di dermis (lapisan di bawah epidermis)
• Pemisahan dermal-epidermal Dalam kasus parah, terjadi pemisahan pada junction antara epidermis dan dermis

Gambaran histopatologi ini cukup khas untuk membedakan SJS/TEN dari kondisi lain yang mungkin terlihat serupa secara klinis.

Pendekatan terhadap penatalaksanaan SJS/TEN bersifat multidisipliner dan berfokus pada dukungan dan penghentian obat yang menyebabkan.

Langkah paling penting adalah segera menghentikan obat yang dicurigai menjadi penyebab. Dalam banyak kasus, setelah menghentikan obat, kondisi akan stabil, meskipun dapat memakan waktu beberapa hari hingga minggu untuk perbaikan klinis penuh. Dokter harus meninjau semua obat (resep, over-the-counter, dan herbal) yang dimulai dalam 8 minggu sebelum onset lesi kulit, karena ini adalah jendela waktu tipikal untuk reaksi obat.

Terapi suportif adalah tulang punggung manajemen dan sering kali lebih penting daripada terapi farmakologis:

Manajemen Cairan dan Elektrolit

• Pasien dengan SJS/TEN mengalami kehilangan cairan yang signifikan melalui kulit yang rusak, mirip dengan luka bakar berat
• Pemantauan dan penggantian elektrolit sangat penting untuk mencegah gangguan elektrolit yang dapat menyebabkan aritmia jantung

Nutrisi Adekuat

• Keterlibatan mukosa membuat makan minum sangat menyakitkan
• Nutrisi parenteral (melalui intravena) atau feeding tube sering diperlukan
• Malnutrisi dapat memperlambat penyembuhan dan meningkatkan risiko infeksi

Perawatan Luka Kulit dan Mukosa

• Kulit: Pembalut khusus (seperti balut biologis atau sintetis) membantu melindungi luka dan mengurangi kehilangan cairan
• Mata: Pemeriksaan mata yang sering, penggunaan air mata buatan, dan konsultasi dengan oftalmolog sangat penting untuk mencegah jaringan parut kornea yang dapat menyebabkan kebutaan
• Mulut: Pembersihan lembut, obat kumur analgesik, dan perawatan gigi ketat untuk mencegah infeksi sekunder
• Genitalia: Perawatan kebersihan lembut untuk mencegah infeksi

Antibiotik hanya diberikan jika ada bukti infeksi sekunder, bukan sebagai profilaksis rutin. Ini sangat penting karena:

• Antibiotik sendiri dapat memicu atau memperburuk SJS/TEN
• Mencegah resistensi antibiotik

Ketika antibiotik diperlukan, pilih agen yang memiliki risiko rendah untuk memicu SJS/TEN (hindari sulfonamida, NSAID oxicam, dan neuroleptik).

Penatalaksanaan farmakologis SJS/TEN tetap kontroversial karena bukti klinis terbatas dan percobaan yang sulit dilakukan (kondisi jarang, respons pasien bervariasi). Beberapa opsi termasuk:

Kortikosteroid Sistemik Penggunaan kortikosteroid dalam SJS/TEN sangat debat. Beberapa studi retrospektif menunjukkan manfaat ketika diberikan lebih awal, sementara yang lain menunjukkan peningkatan risiko infeksi. Dosis dan waktu pemberian juga tidak jelas. Jika digunakan, dosis tinggi (1-2 mg/kg/hari prednison) diberikan lebih awal dalam perjalanan penyakit.

Intravenous Immunoglobulin (IVIG) IVIG, yang mengandung antibodi poliklonal, telah ditunjukkan dalam beberapa studi kecil untuk menghentikan perkembangan lesi dan mempercepat penyembuhan. Mekanismenya mungkin melibatkan pemblokiran FasL yang diekspresikan pada sel T yang menyerang keratinosit, atau netralitas sitokin proinflamasi. Dosis tipikal adalah 2 g/kg dibagi selama 3-5 hari. Namun, bukti masih terbatas, dan ini tidak direkomendasikan secara universal.

Siklosporin Siklosporin, inhibitor kalsineurin yang menekan aktivasi T sel, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam beberapa seri kasus kecil. Dosis berkisar 3-5 mg/kg/hari. Keuntungan adalah onset aksi yang cepat, tetapi risiko infeksi dan nefrotoksisitas harus dipantau dengan hati-hati.

Plasmapheresis Plasmapheresis, yang menghilangkan faktor proinflamasi dari plasma, telah dilaporkan bermanfaat dalam beberapa kasus TEN yang parah dengan hasil yang beragam. Mekanisme yang tepat tidak jelas, dan bukti terbatas pada laporan kasus kecil.

Anti-TNF-α Inhibitor faktor nekrosis tumor-alfa (TNF-α), seperti infliksimab, telah digunakan dalam beberapa kasus berat, tetapi bukti sangat terbatas dan tidak direkomendasikan sebagai terapi first-line.

Karena ketidakpastian ini, penatalaksanaan farmakologis harus dipandu oleh pengalaman individu dan pertimbangan klinis yang cermat. Terapi suportif yang optimal sering kali menghasilkan hasil yang sama baiknya dengan terapi farmakologis yang lebih agresif.

Karena presentasi awal SJS/TEN dapat mirip dengan berbagai kondisi kulit lainnya, diagnosis banding sangat penting:

• Erythema Multiforme (EM) Lesi iris/target klasik, umumnya dipicu virus (HSV), lesi pada palms/soles, keterlibatan mukosa minimal
• Varicella (cacar air) Lesi berkembang dalam beberapa hari (berbeda dengan beberapa jam SJS/TEN), vesikula pada gambaran "embun di atas rumput merah", tidak ada tanda Nikolsky positif yang khas
• Acute Generalized Exanthematous Pustulosis (AGEP) Terutama pustul, eosinofilia tepi yang menonjol, riwayat obat yang mirip
• Bullous Drug Eruption Lepuh yang terisolasi daripada difus, tanpa keterlibatan mukosa sistemik
• Pemfigus Paraneoplastik Keterlibatan mukosa, tetapi biasanya dengan autoantibodi positif, biopsi imunofluoresensi berbeda
• Graft-versus-Host Disease Riwayat transplantasi sel hematopoietik, keterlibatan gastrointestinal dan hepatik yang lebih nyata
• Luka Bakar Kimia Riwayat paparan kimia jelas, pola lesi sesuai dengan paparan

Gambaran klinis SJS/TEN (onset cepat setelah obat baru, lesi eritematosa/purpura yang cepat berkembang menjadi bula, keterlibatan mukosa universal, tanda Nikolsky positif) biasanya cukup berbeda untuk membedakannya dari kondisi lain.

Komplikasi SJS/TEN dapat terjadi selama fase akut atau berkembang sebagai akibat jangka panjang:

Komplikasi Akut:

• Infeksi dan sepsis Dengan hilangnya barier kulit, infeksi bakteri sekunder sangat umum dan sering menjadi penyebab kematian
• Gagal organ multiple Kerusakan dapat menyebar ke paru-paru (ARDS), ginjal (acute kidney injury), hati
• Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Terjadi ketika lesi meluas ke saluran pernapasan atau sebagai komplikasi sistemik
• Komplikasi gastrointestinal Nekrosis esofagus, usus dapat menyebabkan perforasi dan peritonitis
• Gangguan ginjal Dari kombinasi dehidrasi, infeksi, dan kerusakan ginjal langsung

Komplikasi Jangka Panjang:

• Hipopigmentasi atau hiperpigmentasi kulit Setelah penyembuhan, area kulit yang sembuh sering kali menunjukkan perubahan warna
• Jaringan parut kornea dan kebutaan Jika mata tidak dirawat dengan hati-hati selama fase akut
• Esofagitis dan striktur esofagus Dapat menyebabkan kesulitan menelan kronis
• Infertilitas atau disfungsi genital Dari kerusakan jaringan genital

Pencegahan komplikasi melalui manajemen suportif yang optimal sangat penting untuk meningkatkan hasil pasien.