Multiple Myeloma

Multiple Myeloma adalah keganasan sel plasma yang sering membuat bingung mahasiswa kedokteran, padahal kuncinya ada pada kriteria CRAB dan pemeriksaan penunjang spesifik! Penyakit ini memiliki spektrum klinis yang luas, mulai dari asimtomatik hingga manifestasi multiorgan yang berat. Memahami patofisiologi dan tatalaksananya sangat vital untuk UKMPPD. Penasaran bagaimana cara mendiagnosis dan menangani kondisi kompleks ini? Yuk, pelajari selengkapnya di concept page ini!

Definisi

Multiple Myeloma (MM) adalah keganasan hematologi yang ditandai oleh proliferasi klonal sel plasma abnormal di sumsum tulang. Sel-sel plasma ini memproduksi protein monoklonal (M-protein atau imunoglobulin utuh/rantai ringan) yang dapat menyebabkan kerusakan organ terkait.

Etiologi & Faktor Risiko

Etiologi pasti Multiple Myeloma belum diketahui. Namun, beberapa faktor risiko telah teridentifikasi:

Usia Lanjut: Insidensi meningkat seiring bertambahnya usia, mayoritas pasien didiagnosis pada usia >65 tahun.
Ras: Lebih sering terjadi pada individu keturunan Afrika-Amerika.
Riwayat Keluarga: Risiko sedikit meningkat jika ada anggota keluarga tingkat pertama dengan MM.
Paparan Radiasi atau Bahan Kimia Tertentu: Termasuk pestisida, herbisida, dan agen petrokimia.
Kondisi Prekursor: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) dan Smoldering Multiple Myeloma (SMM) adalah kondisi prekursor yang dapat berkembang menjadi MM.
Obesitas dan beberapa kondisi inflamasi kronis.

Patofisiologi

Patofisiologi Multiple Myeloma melibatkan beberapa mekanisme utama:

Proliferasi Sel Plasma Klonal: Sel plasma abnormal berproliferasi secara tidak terkontrol di sumsum tulang, menekan hematopoiesis normal.
Produksi M-protein: Sel plasma menghasilkan imunoglobulin monoklonal utuh atau hanya rantai ringan (protein Bence-Jones) yang dapat terakumulasi di organ dan menyebabkan disfungsi.
Kerusakan Tulang: Sel mieloma mensekresi sitokin (misalnya IL-6, RANKL) yang mengaktifkan osteoklas (sel perusak tulang) dan menghambat osteoblas (sel pembentuk tulang). Hal ini menyebabkan lesi litik tulang, nyeri tulang, fraktur patologis, dan hiperkalsemia.
Kerusakan Ginjal: Akumulasi rantai ringan di tubulus ginjal menyebabkan nefropati mieloma (cast nephropathy), yang dapat berujung pada gagal ginjal akut atau kronis. Hiperkalsemia juga memperburuk fungsi ginjal.
Supresi Sumsum Tulang: Infiltrasi sel mieloma menekan produksi sel darah normal, menyebabkan anemia, leukopenia, dan trombositopenia.
Imunosupresi: Penurunan produksi imunoglobulin normal dan disfungsi sel imun meningkatkan risiko infeksi.

Manifestasi Klinis

Manifestasi klinis Multiple Myeloma sering disingkat dengan akronim CRAB:

C: Calcium elevation (Hiperkalsemia), akibat kerusakan tulang. Gejala termasuk mual, muntah, konstipasi, poliuria, letargi, kebingungan.
R: Renal insufficiency (Insufisiensi ginjal), ditandai peningkatan kreatinin serum.
A: Anemia, paling sering normositik normokrom, menyebabkan kelelahan, sesak napas, pucat.
B: Bone lesions (Lesi tulang), berupa nyeri tulang (terutama punggung atau dada), fraktur patologis, atau lesi litik yang terdeteksi pada pencitraan.

Manifestasi lain yang mungkin terjadi:

Infeksi Berulang: Akibat imunosupresi.
Neuropati Perifer: Terutama pada mieloma yang berhubungan dengan amiloidosis atau akibat terapi.
Sindrom Hiperviskositas: Jarang, tetapi dapat menyebabkan sakit kepala, gangguan penglihatan, perdarahan, atau gejala neurologis.
Penurunan Berat Badan dan kelemahan umum.

Penegakan Diagnosis

Diagnosis Multiple Myeloma ditegakkan berdasarkan kriteria International Myeloma Working Group (IMWG). Diperlukan adanya:

Sel plasma klonal di sumsum tulang ≥10% atau biopsi plasmacytoma ekstramedular/tulang.
Salah satu atau lebih dari Myeloma Defining Events (MDEs), yang meliputi kriteria CRAB atau biomarker risiko tinggi:
- Calcium elevation (serum kalsium >11 mg/dL atau >0.25 mmol/L di atas batas atas normal).
- Renal insufficiency (kreatinin serum >2 mg/dL atau klirens kreatinin

Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan penunjang esensial untuk diagnosis dan staging Multiple Myeloma meliputi:

Pemeriksaan Darah Lengkap: Untuk menilai anemia, leukopenia, trombositopenia.
Fungsi Ginjal & Elektrolit: Kreatinin, BUN, kalsium serum.
Protein Elektroforesis Serum (SPEP): Untuk mendeteksi dan mengkuantifikasi M-protein (spike monoklonal).
Protein Elektroforesis Urin 24 jam (UPEP): Untuk mendeteksi dan mengkuantifikasi rantai ringan bebas (protein Bence-Jones).
Free Light Chain (FLC) Assay Serum: Mengukur kadar rantai ringan bebas kappa dan lambda, serta rasio kappa/lambda. Sangat sensitif untuk mendeteksi mieloma non-sekretori atau mieloma rantai ringan.
Beta-2 Mikroglobulin Serum dan Albumin Serum: Penting untuk sistem staging (ISS dan R-ISS).
Laktat Dehidrogenase (LDH): Indikator prognostik.
Biopsi Aspirasi dan Biopsi Sumsum Tulang: Wajib untuk konfirmasi diagnosis, menilai persentase sel plasma klonal, dan melakukan pemeriksaan sitogenetik/FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) untuk anomali kromosom (misalnya del(17p), t(4;14), t(14;16)) yang penting untuk stratifikasi risiko.
Pencitraan Tulang:
- Skeletal Survey: Foto polos tulang seluruh tubuh untuk mendeteksi lesi litik.
- CT Scan Seluruh Tubuh (Low-Dose) atau PET/CT: Lebih sensitif untuk mendeteksi lesi tulang dan plasmacytoma ekstramedular.
- MRI Tulang Belakang dan Panggul: Sensitif untuk mendeteksi infiltrasi sumsum tulang, kompresi medula spinalis, atau lesi fokal yang tidak terlihat pada skeletal survey.

Klasifikasi (Staging)

Staging Multiple Myeloma penting untuk menentukan prognosis dan panduan terapi. Sistem yang paling umum digunakan adalah Revised International Staging System (R-ISS).

R-ISS Stage	Kriteria
Stage I	ISS Stage I (Beta-2 mikroglobulin <3.5 mg/L dan Albumin ≥3.5 g/dL) DAN Sitogenetik standar risiko DAN LDH normal.
Stage II	Tidak memenuhi kriteria Stage I atau Stage III.
Stage III	ISS Stage III (Beta-2 mikroglobulin ≥5.5 mg/L) ATAU Sitogenetik risiko tinggi ATAU LDH tinggi.

Sitogenetik Risiko Tinggi meliputi del(17p), t(4;14), t(14;16).

Diagnosis Banding

Penting untuk membedakan Multiple Myeloma dari kondisi lain yang mungkin memiliki gambaran serupa:

Kondisi	Karakteristik Pembeda
Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS)	M-protein serum <3 g/dL. Sel plasma klonal di sumsum tulang <10%. Tidak ada bukti kerusakan organ terkait (tanpa CRAB atau MDEs). Risiko progres menjadi MM rendah (sekitar 1% per tahun).
Smoldering Multiple Myeloma (SMM)	M-protein serum ≥3 g/dL ATAU sel plasma klonal di sumsum tulang 10-60%. Tidak ada bukti kerusakan organ terkait (tanpa CRAB atau MDEs). Risiko progres menjadi MM lebih tinggi dari MGUS.
Plasmacytoma Soliter	Lesi tunggal sel plasma klonal di tulang atau jaringan lunak. Sumsum tulang normal (sel plasma klonal <10% di luar lokasi lesi). Tidak ada bukti CRAB atau MDEs.
Limfoma/Leukemia	Manifestasi klinis dan temuan biopsi sumsum tulang yang berbeda (jenis sel ganas yang berbeda).
Penyakit Tulang Metabolik	Osteoporosis, hiperparatiroidisme dapat menyebabkan lesi tulang, tetapi tanpa M-protein atau sel plasma klonal.

Tatalaksana

Tatalaksana Multiple Myeloma bersifat individual, tergantung pada status pasien (eligible/ineligible untuk transplantasi) dan stratifikasi risiko.

Tatalaksana Farmakologis

Terapi Induksi: Bertujuan untuk mengurangi beban tumor sebelum transplantasi atau sebagai terapi lini pertama untuk pasien yang tidak eligible transplantasi. Regimen umum meliputi kombinasi agen baru (proteasome inhibitor, immunomodulatory drugs) dan kortikosteroid. Contoh:
- VRd (Bortezomib, Lenalidomide, Dexamethasone)
- Dara-Rd (Daratumumab, Lenalidomide, Dexamethasone)
- VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednisone)
Transplantasi Sel Punca Autolog (ASCT): Merupakan standar terapi untuk pasien yang eligible (umumnya usia <70 tahun, status performa baik) setelah terapi induksi.
Terapi Konsolidasi/Pemeliharaan: Setelah ASCT atau terapi induksi, sering diberikan terapi pemeliharaan (misalnya Lenalidomide) untuk memperpanjang remisi.
Terapi Relaps/Refrakter: Banyak agen baru tersedia (misalnya Carfilzomib, Ixazomib, Pomalidomide, Daratumumab, Isatuximab, Belantamab mafodotin, Venetoclax) yang digunakan dalam kombinasi.

Terapi Suportif

Bifosfonat (misalnya Zoledronic acid, Pamidronate): Untuk mencegah dan mengobati lesi tulang, mengurangi risiko fraktur, dan mengelola hiperkalsemia.
Radioterapi: Untuk nyeri tulang terlokalisir, lesi litik yang mengancam, atau kompresi medula spinalis.
Transfusi Darah: Untuk anemia simtomatik.
Eritropoietin: Untuk anemia yang tidak responsif terhadap transfusi.
Terapi Pengganti Ginjal: Untuk gagal ginjal.
Profilaksis Infeksi: Vaksinasi (influenza, pneumokokus), antibiotik/antivirus profilaksis sesuai indikasi.
Analgesik: Untuk mengelola nyeri tulang.

Komplikasi

Multiple Myeloma dapat menyebabkan berbagai komplikasi serius:

Gagal Ginjal: Akibat nefropati mieloma, hiperkalsemia, atau obat-obatan.
Fraktur Patologis & Kompresi Medula Spinalis: Akibat lesi litik tulang.
Infeksi Berulang: Karena imunosupresi, terutama infeksi bakteri.
Hiperkalsemia: Dapat menyebabkan dehidrasi, disfungsi ginjal, dan gangguan neurologis.
Neuropati Perifer: Dapat disebabkan oleh penyakit itu sendiri atau efek samping terapi (misalnya bortezomib).
Sindrom Hiperviskositas: Terutama pada mieloma IgA atau IgM, menyebabkan perdarahan, gangguan neurologis, dan gangguan penglihatan.
Amiloidosis: Akumulasi rantai ringan amiloid di berbagai organ.

Prognosis

Prognosis Multiple Myeloma bervariasi secara signifikan dan tergantung pada beberapa faktor, termasuk stadium (R-ISS), respons terhadap terapi, dan karakteristik sitogenetik/molekuler. Kemajuan dalam terapi, terutama dengan diperkenalkannya agen baru dan ASCT, telah secara substansial meningkatkan harapan hidup pasien MM.

Pasien dengan R-ISS Stage I memiliki prognosis terbaik.
Pasien dengan R-ISS Stage III (terutama dengan anomali sitogenetik risiko tinggi atau LDH tinggi) memiliki prognosis yang lebih buruk.

Meskipun Multiple Myeloma saat ini umumnya tidak dapat disembuhkan, tujuan tatalaksana adalah mencapai remisi yang dalam dan tahan lama, mengelola komplikasi, dan meningkatkan kualitas hidup pasien.