Diferensiasi merujuk pada proses di mana sel-sel epitel mengalami perubahan struktural dan fungsional untuk menjadi sel-sel yang khusus dan spesifik. Dalam mukosa mulut, sel-sel epitel mukosa mengalami diferensiasi menjadi berbagai jenis sel yang memiliki fungsi yang berbeda.

Diferensiasi dimulai dari lamina basal. Sel basal yang berbentuk kuboid atau kolumnar dengan nukleus oval ireguler ini menunjukkan gambaran mitosis saat mengalami pembelahan sel yang konstan. Sel-sel basal ini secara bertahap bermigrasi ke permukaan mukosa.

• Maturasi → proses pematangan struktural dan fungsional sel-sel epitel mukosa mulut saat bergerak dari lapisan basal ke lapisan yang lebih superfisial.
• Sel-sel epitel di lapisan sel duri (stratum spinosum) menunjukkan tahap pertama maturasi dengan ukuran yang lebih besar dan bentuk lebih bulat daripada sel basal.
• Sel-sel di lapisan sel duri menghasilkan jenis sitokeratin baru yang membentuk tonofilamen, sehingga lapisan ini menjadi lebih tebal dan mencolok ke arah permukaan.
• Di bagian atas lapisan sel duri, muncul butiran kecil pelapis membran intraseluler yang kaya akan fosfolipid.
• Lapisan sel duri memiliki desmosom yang lebih banyak, yang akhirnya menempati sekitar 50% ruang antar sel.
• Istilah 'parabasal' merujuk pada lapisan sel terdalam di lapisan sel duri yang mirip dengan lapisan basal dan dapat mengalami proliferasi sel.

• Proliferasi → pertumbuhan dan pembelahan sel secara aktif.
• Proses proliferasi berlanjut di atas lapisan sel spinosum, yaitu lapisan granular (stratum granulosum).
• Sel-sel pada lapisan granular mengalami peningkatan maturasi dibandingkan dengan lapisan basal dan sel spinosum.
• Organel dalam sel berkurang atau hilang, sehingga tonofilamen sitokeratin dan tonofibril mendominasi sitoplasma.
• Sel-sel lapisan granular lebih besar, lebih rata, dan mengandung butiran kecil disebut granula keratohialin yang berisi profilaggrin.
• Granula keratohialin mengeluarkan isinya yang kaya lipid ke ruang ekstraseluler, membantu membentuk jaringan keratin yang stabil.
• Terjadi peningkatan sintesis protein tambahan seperti loricrin dan involucrin yang membentuk dinding sel yang lebih kuat.

• Kornifikasi → proses pengerasan sel-sel epitel saat mencapai lapisan paling superfisial.
• Sel-sel epitel mukosa mulut mengalami kornifikasi untuk membentuk lapisan permukaan yang melindungi jaringan di bawahnya.
• Lapisan terluar pada epitel masticatory adalah lapisan keratin atau stratum korneum.
• Sel-sel pada lapisan keratin kehilangan semua organel, termasuk nukleus, dan diisi penuh dengan tonofilamen yang padat, dikelilingi oleh matriks protein filaggrin.
• Protein ini bersama-sama disebut keratin, yang memberikan ketahanan mekanis dan kimiawi pada lapisan keratin.
• Involucrin menjadi ikatan silang untuk membentuk selubung kornifikasi tepat di bawah membran plasma.
• Sel-sel lapisan keratin akan luruh untuk mengalami pergantian sel epitel yang konstan, dan desmosom melemah dan menghilang untuk memungkinkan deskuamasi.
• Beberapa area seperti gingiva dapat menunjukkan parakeratinisasi, yaitu sel lapisan keratin yang mempertahankan nukleus (berbeda dengan sel ortokeratin yang umumnya tidak memiliki nukleus).

Terdapat variasi regional dalam struktur mukosa mulut yang berhubungan dengan derajat dan jenis tekanan yang berbeda selama mastikasi, bicara, dan ekspresi wajah.

Keseimbangan antara diferensiasi, proliferasi, dan maturasi merupakan kunci untuk mempertahankan homeostasis epitel mulut serta mengamankan fungsi fisik dan fisiologis barier mulut. Paparan faktor risiko OSCC yang diketahui seperti merokok tembakau dan ganja, mengunyah sirih, sering menggunakan alkohol, paparan radiasi, immunosupresi, predisposisi genetik, kebersihan yang buruk, dan infeksi Human Papilloma Virus (HPV) dapat mengganggu integritas epitel mulut dan memfasilitasi transformasi sel menjadi lesi hiperplastik, displasia, dan bahkan OSCC.

Sebagai jaringan yang membentuk permukaan mukosa mulut, epitel mulut merupakan pembatas utama antara lingkungan mulut dan jaringan yang lebih dalam. Epitel mulut adalah epitel skuamosa berlapis yang terdiri dari sel-sel yang melekat erat satu sama lain dan tersusun dalam sejumlah lapisan atau strata yang berbeda. Seperti epitel lainnya, epitel mulut mempertahankan integritas strukturalnya melalui proses pembaharuan yang terus menerus di mana sel-sel yang dihasilkan oleh pembelahan mitosis pada lapisan terdalam menjadi matang dan mengalami diferensiasi terminal saat mereka bermigrasi secara pasif ke permukaan untuk menggantikan sel-sel yang gugur.